卡博替尼 (Cabozantinib,Cabodx)

卡博替尼的說明書

卡博替尼(Cabozantinib)是一種多靶點酪胺酸激酶抑制劑（TKI），可選擇性抑制包括MET、VEGFR-1/2/3、AXL、RET和ROS1在內的受體酪胺酸激酶活性，從而阻斷腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞增殖和轉移。

適應症

腎細胞癌

卡博替尼單藥適用於晚期腎細胞癌成人患者：

用於中危或高危患者的第一線治療。

用於既往接受過血管內皮生長因子（VEGF）標靶治療的患者。

卡博替尼聯合納武利尤單抗適用於晚期腎細胞癌成人患者的第一線治療。

肝細胞癌

卡博替尼單藥適用於既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌成人患者。

分化型甲狀腺癌

卡博替尼單藥適用於對放射性碘治療難治或不適用、且在既往全身治療期間或之後出現疾病進展的局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌成人患者。

神經內分泌腫瘤

卡博替尼適用於治療既往接受過至少一種除生長抑素類似物外的全身治療後出現疾病進展的不可切除或轉移性、高分化胰腺外及胰腺神經內分泌腫瘤成人患者。

藥品概述

用法用量

卡博替尼錠劑與卡博替尼膠囊不具有生物相等性，不應互換使用。

推薦劑量

單藥治療

對於腎細胞癌、肝細胞癌、分化型甲狀腺癌和神經內分泌腫瘤，卡博替尼的推薦劑量為60mg每日一次。

治療應持續至患者不再獲得臨床獲益或出現不可接受的毒性。

卡博替尼聯合納武利尤單抗一線治療晚期腎細胞癌

卡博替尼的推薦劑量為40mg每日一次，聯合納武利尤單抗靜脈輸注給藥，劑量為240mg每2週一次或480mg每4週一次，或聯合納武利尤單抗皮下注射給藥，劑量為600mg每2週一次或1200mg每4週一次。治療應持續至疾病進展或出現不可接受的毒性。納武利尤單抗應給藥至疾病進展、出現不可接受的毒性，或對於無疾病進展的患者最多給藥24個月（納武利尤單抗的用法用量參見其產品特性摘要）。

給藥方法

卡博替尼用於口服。錠劑應整片吞服，不得壓碎。應指導患者在服藥前至少2小時和服藥後1小時保持空腹。

治療調整

可疑藥物不良反應的處理可能需要暫時中斷治療和/或減量。對於單藥治療的減量，建議首先減量至40mg每日一次，如需要可進一步減量至20mg每日一次。

當卡博替尼與納武利尤單抗聯合給藥時，建議將卡博替尼劑量減量至20mg每日一次，如需要可進一步減量至20mg隔日一次（納武利尤單抗的推薦治療調整參見其產品特性摘要）。

對於CTCAE 3級或以上毒性或不可耐受的2級毒性，建議中斷給藥。對於持續存在可能進展為重度或不可耐受情況的事件，建議減量。

如果患者漏服一劑且距離下一劑預定給藥時間不足12小時，則不應補服漏服的劑量。

針對不良反應的劑量調整

1級不良反應和可耐受、可管理的2級不良反應：通常無需調整劑量。可酌情加用支持治療。

減量或支持治療後仍無法控制的不可耐受的2級不良反應：中斷治療直至不良反應恢復至≤1級。酌情加用支持治療。考慮以減量後的劑量恢復治療。

3級不良反應（不包括無臨床意義的實驗室異常）：中斷治療直至不良反應恢復至≤1級。酌情加用支持治療。以減量後的劑量恢復治療。

4級不良反應（不包括無臨床意義的實驗室異常）：中斷治療並啟動適當的醫療處理。如果不良反應恢復至≤1級，以減量後的劑量恢復治療。如果不良反應未恢復，則永久停止治療。

卡博替尼聯合納武利尤單抗治療腎細胞癌患者的肝酶升高

ALT或AST >3×正常值上限（ULN）且≤10×ULN，總膽紅素<2×uln：中斷卡博替尼和納武利尤單抗，直至上述不良反應恢復至≤1級。如果懷疑為免疫介導的反應，可考慮皮質類固醇治療（參見納武利尤單抗的產品特性摘要）。恢復治療時，可考慮單藥治療或兩藥序貫恢復。如果恢復納武利尤單抗，請參考納武利尤單抗的產品特性摘要。

ALT或AST >10×ULN，或>3×ULN伴總膽紅素≥2×ULN：永久停用卡博替尼和納武利尤單抗。如果懷疑為免疫介導的反應，可考慮皮質類固醇治療（參見納武利尤單抗的產品特性摘要）。

註：毒性分級依據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準（CTCAE）4.0版。

聯合用藥

與強效CYP3A4抑制劑聯合使用時應謹慎，應避免長期與強效CYP3A4誘導劑聯合使用。應考慮選用無或僅有極低CYP3A4誘導或抑制潛能的替代聯合用藥。

特殊人群用藥

育齡期女性/男性和避孕

必須建議育齡期女性在卡博替尼治療期間避免懷孕。接受卡博替尼治療的男性患者的女性伴侶也必須避免懷孕。男性和女性患者及其伴侶在治療期間和治療結束後至少4個月內應使用有效的避孕措施。由於口服避孕藥可能不被視為有效的避孕方式，應同時使用額外的避孕方法（例如屏障避孕法）。

妊娠

尚無卡博替尼在孕婦中的研究。動物研究顯示該藥物具有胚胎胎兒毒性和致畸作用。對人類潛在未知風險尚不明確。除非女性的臨床狀況需要使用卡博替尼治療，否則妊娠期間不應使用卡博替尼。

哺乳

尚不清楚卡博替尼和/或其代謝產物是否分泌至人乳中。由於對嬰兒存在潛在風險，哺乳期母親應在卡博替尼治療期間和治療結束後至少4個月內停止哺乳。

生育力

尚無卡博替尼對人類生育力影響的數據。根據非臨床安全性研究，卡博替尼治療可能損害男性和女性的生育力。應建議男性和女性患者在治療前尋求諮詢並考慮生育力保存。

老年患者

老年患者（≥65歲）無需特殊劑量調整。

種族

無需基於種族調整劑量。

腎功能損害

輕度或中度腎功能損害患者應謹慎使用卡博替尼。

不推薦重度腎功能損害患者使用卡博替尼，因為尚未在該人群中確定安全性和有效性。

肝功能損害

輕度肝功能損害患者無需調整劑量。中度肝功能損害患者可用數據有限，無法提供劑量建議。建議對這些患者進行密切的總體安全性監測。尚無重度肝功能損害患者的臨床經驗，因此不推薦在該人群中使用卡博替尼。

心功能損害

心功能損害患者可用數據有限，無法提供具體的劑量建議。

兒童人群

卡博替尼在18歲以下兒童和青少年中的安全性和有效性尚未確定，無法提供劑量建議。

不良反應

腎細胞癌患者

最常見的嚴重藥物不良反應（發生率≥1%）為肺炎、腹痛、腹瀉、噁心、高血壓、栓塞、低鈉血症、肺栓塞、嘔吐、脫水、疲勞、乏力、食慾減退、深靜脈血栓、頭暈、低鎂血症和掌蹠紅腫症候群（PPES）。

肝細胞癌患者

最常見的嚴重藥物不良反應（發生率≥1%）為肝性腦病、乏力、疲勞、PPES、腹瀉、低鈉血症、嘔吐、腹痛和血小板減少症。

分化型甲狀腺癌患者

最常見的嚴重藥物不良反應（發生率≥1%）為腹瀉、胸腔積液、肺炎、肺栓塞、高血壓、貧血、深靜脈血栓、低鈣血症、下頜骨壞死、疼痛、PPES、嘔吐和腎功能損害。

神經內分泌腫瘤患者

最常見的嚴重藥物不良反應（發生率≥1%）為高血壓、疲勞、肺栓塞、嘔吐、腹瀉、噁心和栓塞。

腎細胞癌、肝細胞癌、分化型甲狀腺癌和神經內分泌腫瘤中常見的不良反應

任何級別最常見的不良反應（發生於至少25%的患者）為腹瀉、疲勞、噁心、食慾減退、PPES和高血壓。

禁忌症

對本品活性物質或任何輔料過敏者禁用。

警告和注意事項

肝毒性

接受卡博替尼治療的患者中經常觀察到肝功能檢查（丙胺酸轉胺酶、天門冬胺酸轉胺酶和膽紅素）升高。建議在開始卡博替尼治療前進行肝功能檢查，並在治療期間密切監測。對於被認為與卡博替尼治療相關的肝功能檢查惡化（即無其他明顯原因）的患者，應遵循劑量調整建議。

當卡博替尼與納武利尤單抗聯合給藥時，與卡博替尼單藥治療相比，晚期腎細胞癌患者中報告了更高頻率的3級和4級ALT和AST升高。應在治療前和治療期間定期監測肝酶。應遵循兩種藥物的醫療管理指南。

罕見膽管消失症候群病例已有報告。所有病例均發生在既往接受過或正在接受免疫檢查點抑制劑聯合卡博替尼治療的患者中。

卡博替尼主要通過肝臟途徑排除。建議對輕度或中度肝功能損害患者進行更密切的總體安全性監測。接受卡博替尼治療的中度肝功能損害患者發生肝性腦病的比例相對較高。不推薦重度肝功能損害患者使用卡博替尼。

肝性腦病

在肝細胞癌研究（CELESTIAL）中，卡博替尼組的肝性腦病發生率高於安慰劑組。卡博替尼與腹瀉、嘔吐、食慾減退和電解質異常相關。在肝功能損害的肝細胞癌患者中，這些非肝臟效應可能成為促發肝性腦病的因素。應監測患者是否有肝性腦病的體徵和症狀。

穿孔和瘻

使用卡博替尼已觀察到嚴重的胃腸道穿孔和瘻，部分致命。在開始卡博替尼治療前，應仔細評估患有發炎性腸病（例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎、腹膜炎、憩室炎或闌尾炎）、胃腸道腫瘤浸潤、或有胃腸道手術併發症（特別是與延遲或不完全癒合相關的併發症）史的患者，隨後密切監測穿孔和瘻的症狀（包括膿瘍和敗血症）。治療期間持續性或復發性腹瀉可能是發生肛瘻的危險因素。出現無法充分處理的胃腸道穿孔或瘻的患者應停用卡博替尼。

胃腸道疾病

腹瀉、噁心/嘔吐、食慾減退和口腔炎/口腔疼痛是最常報告的胃腸道事件。應立即啟動醫療處理，包括使用止吐藥、止瀉藥或制酸劑進行支持治療，以預防脫水、電解質紊亂和體重減輕。對於持續性或復發的嚴重胃腸道不良反應，應考慮中斷給藥、減量或永久停用卡博替尼。

血栓栓塞事件

使用卡博替尼已觀察到靜脈血栓栓塞事件（包括肺栓塞）和動脈血栓栓塞事件，部分致命。有發生此類事件風險或病史的患者應謹慎使用卡博替尼。

在肝細胞癌研究（CELESTIAL）中，接受卡博替尼治療的患者中觀察到門靜脈血栓，包括1例致命事件。有門靜脈侵犯史的患者發生門靜脈血栓的風險似乎更高。出現急性心肌梗塞或任何其他有臨床意義的血栓栓塞併發症的患者應停用卡博替尼。

在CABINET研究中，接受卡博替尼治療的胰腺神經內分泌腫瘤隊列中靜脈血栓栓塞的發生頻率（19%）高於胰腺外神經內分泌腫瘤隊列（3.8%）。

出血

使用卡博替尼已觀察到嚴重出血，部分致命。治療開始前有嚴重出血史的患者應在開始卡博替尼治療前仔細評估。嚴重出血或嚴重出血高風險患者不應使用卡博替尼。

在肝細胞癌研究（CELESTIAL）中，卡博替尼組的致命性出血事件發生率高於安慰劑組。晚期肝細胞癌人群中嚴重出血的易感危險因素可能包括腫瘤侵犯大血管，以及基礎肝硬化導致食道靜脈曲張、門靜脈高壓和血小板減少症。CELESTIAL研究排除了接受聯合抗凝血或抗血小板治療的患者。未治療或未完全治療的伴有出血或高出血風險的靜脈曲張患者也被排除在該研究之外。

卡博替尼聯合納武利尤單抗一線治療晚期腎細胞癌研究（CA2099ER）排除了使用治療劑量抗凝血劑的患者。

動脈瘤和動脈剝離

使用VEGF路徑抑制劑可能促進有或無高血壓患者發生動脈瘤和/或動脈剝離。對於有高血壓或動脈瘤病史等危險因素的患者，在開始卡博替尼治療前應仔細考慮此風險。

血小板減少症

在肝細胞癌研究（CELESTIAL）、分化型甲狀腺癌研究（COSMIC-311）和神經內分泌腫瘤研究（CABINET）中已報告血小板減少症和血小板計數降低。在卡博替尼治療期間應監測血小板水平，並根據血小板減少症的嚴重程度進行劑量調整。

傷口併發症

使用卡博替尼已觀察到傷口併發症。選擇性手術（包括牙科手術或侵入性牙科操作）前至少28天應停用卡博替尼。手術後恢復卡博替尼治療應根據臨床判斷傷口已完全癒合。出現需要醫療介入的傷口癒合併發症的患者應停用卡博替尼。

高血壓

使用卡博替尼已觀察到高血壓，包括高血壓危象。開始卡博替尼治療前應良好控制血壓。卡博替尼治療開始後應及早並定期監測血壓，並根據需要啟動適當的降壓治療。對於接受降壓治療後仍持續存在高血壓的患者，應中斷卡博替尼治療直至血壓得到控制，然後以減量後的劑量恢復卡博替尼治療。如果儘管進行了降壓治療和卡博替尼減量，高血壓仍然嚴重且持續存在，應停用卡博替尼。發生高血壓危象時應停用卡博替尼。

下頜骨壞死

使用卡博替尼已觀察到下頜骨壞死病例。建議在開始卡博替尼治療前和治療期間定期進行口腔檢查。應告知患者口腔衛生習慣。選擇性牙科手術或侵入性牙科操作前應盡可能暫停卡博替尼至少28天。對於接受與下頜骨壞死相關的聯合用藥（例如雙磷酸鹽）的患者應謹慎。出現下頜骨壞死的患者應停用卡博替尼。

掌蹠紅腫症候群（PPES）

使用卡博替尼已觀察到掌蹠紅腫症候群。如果PPES嚴重，應考慮中斷卡博替尼治療。一旦PPES恢復至1級，可以較低劑量恢復卡博替尼治療。

蛋白尿

使用卡博替尼已觀察到蛋白尿。卡博替尼治療期間應定期監測尿蛋白。出現腎病症候群的患者應停用卡博替尼。

可逆性後部白質腦病症候群（PRES）

使用卡博替尼已觀察到可逆性後部白質腦病症候群。任何出現包括癲癇發作、頭痛、視覺障礙、意識模糊或精神功能改變等綜合症狀的患者均應考慮該症候群。出現PRES的患者應停止卡博替尼治療。

QT間期延長

有QT間期延長史的患者、正在接受抗心律不整藥物治療的患者或有基礎心臟病、心搏過緩或電解質紊亂的患者應謹慎使用卡博替尼。使用卡博替尼時，應考慮在治療期間定期監測心電圖和電解質（血清鈣、鉀、鎂）。

甲狀腺功能障礙

建議對所有患者進行基線甲狀腺功能實驗室檢查。有基礎甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進的患者應在開始卡博替尼治療前按照標準醫療實踐進行治療。卡博替尼治療期間應密切觀察所有患者是否有甲狀腺功能障礙的體徵和症狀。在整個卡博替尼治療期間應定期監測甲狀腺功能。出現甲狀腺功能障礙的患者應按照標準醫療實踐進行治療。

生化實驗室異常

卡博替尼與電解質異常（包括低鉀血症、高鉀血症、低鎂血症、低鈣血症和低鈉血症）的發生率增加相關。與其他癌症患者相比，接受卡博替尼治療的甲狀腺癌患者低鈣血症的頻率和/或嚴重程度（包括3級和4級）更高。卡博替尼治療期間應監測生化參數，並根據需要按照標準臨床實踐啟動適當的補充治療。肝細胞癌患者的肝性腦病病例可能歸因於電解質異常的發生。對於持續性或復發的顯著異常，應考慮中斷給藥、減量或永久停用卡博替尼。

CYP3A4誘導劑和抑制劑

卡博替尼是CYP3A4的受質。卡博替尼與強效CYP3A4抑制劑酮康唑聯合給藥導致卡博替尼的血漿暴露量增加。卡博替尼與強效CYP3A4抑制劑聯合使用時應謹慎。卡博替尼與強效CYP3A4誘導劑利福平聯合給藥導致卡博替尼的血漿暴露量降低。因此，應避免長期與強效CYP3A4誘導劑聯合使用。

P-糖蛋白（P-gp）受質

在使用MDCK-MDR1細胞的雙向測定系統中，卡博替尼是P-糖蛋白轉運活性的抑制劑（IC50=7.0μM），但不是其受質。因此，卡博替尼可能具有增加聯合給藥的P-gp受質血漿濃度的潛力。應建議受試者在卡博替尼治療期間謹慎使用P-gp受質（例如非索非那定、阿利吉侖、安貝生坦、達比加群酯、地高辛、秋水仙鹼、馬拉韋羅、泊沙康唑、雷諾嗪、沙格列汀、西格列汀、他利諾爾、托伐普坦）。

MRP2抑制劑

給予MRP2抑制劑可能導致卡博替尼血漿濃度升高。因此，與MRP2抑制劑（例如環孢素、依非韋倫、恩曲他濱）聯合使用時應謹慎。

輔料

乳糖

患有罕見遺傳性半乳糖不耐受、完全乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用本品。

鈉含量

本品每片含鈉量低於1mmol（23mg），即基本上不含鈉。

推薦文章

聯繫我們

如遇任何問題，請立即與我們聯繫。

郵箱：laosbigbear@gmail.com

WhatsApp